Vaccini e autismo: ipotesi e prove epidemiologiche pertinenti e mutevoli

Autismo e correlazioni con i Vaccini: Dr. Paul A. Offit, Div. di malattie infettive, l'ospedale pediatrico di Philadelphia riporta alcune ipotesi in relazione ai casi di Autismo e Vaccinazioni. Pensate che questa pubblicazione accademica è tra le più lette in assoluto della Oxford University Press. Cercheremo di riportate in modo inconfutabile il contenuto della pubblicazione, ricordando che nel corso degli anni tutto cambia quindi discutere la genesi di ciascuna di queste teorie è alla base delle prove epidemiologiche pertinenti a questo tema delicato e importante.

Sebbene i tassi di vaccinazione infantile rimangano alti, alcune preoccupazioni dei genitori persistono sul fatto che i vaccini potrebbero causare l'autismo. Sono state proposte tre ipotesi specifiche: (1) il vaccino combinato morbillo-parotite-rosolia causa l'autismo danneggiando il rivestimento intestinale, che consente l'ingresso di proteine encefalopatiche; (2) il thimerosal, un conservante contenente etilmercurio in alcuni vaccini, è tossico per il sistema nervoso centrale; e (3) la somministrazione contemporanea di più vaccini travolge o indebolisce il sistema immunitario. Discuteremo la genesi di ciascuna di queste teorie e rivedremo le prove epidemiologiche pertinenti.

Un aumento a livello mondiale del tasso di diagnosi di autismo - probabilmente determinato da criteri diagnostici ampliati e una maggiore consapevolezza - ha alimentato la preoccupazione che un'esposizione ambientale come i vaccini potrebbe causare l'autismo. Le teorie per questa presunta associazione si sono incentrate sul vaccino morbillo-parotite-rosolia (MMR), sul thimerosal e sul gran numero di vaccini attualmente somministrati. Tuttavia, entrambi gli studi epidemiologici e biologici non supportano queste affermazioni.

Vaccini: Aumento a livello mondiale del tasso di diagnosi di autismo - probabilmente determinato da criteri diagnostici ampliati e una maggiore consapevolezza - ha alimentato la preoccupazione che un'esposizione ambientale come quella dei vaccini potrebbe causare l'autismo. Le teorie per questa presunta associazione si sono incentrate sul vaccino #morbillo-parotite-rosolia (MMR), sul thimerosal e sul gran numero di vaccini attualmente somministrati. Tuttavia, entrambi gli studi epidemiologici e biologici non supportano queste affermazioni.

MMR Il 28 febbraio 1998, Andrew Wakefield, un gastroenterologo britannico e colleghi [ 1 ] hanno pubblicato un articolo su The Lancet che descriveva 8 bambini i cui primi sintomi di autismo apparivano entro 1 mese dopo aver ricevuto un vaccino MMR. Tutti e 8 di questi bambini presentavano sintomi e segni gastrointestinali e iperplasia nodulare linfoide rivelata in endoscopia. Da queste osservazioni, Wakefield ipotizzò che il vaccino MMR causasse un'infiammazione intestinale che portò alla traslocazione di peptidi solitamente non permissibili verso il flusso sanguigno e, successivamente, verso il cervello, dove influenzarono lo sviluppo.

Diversi problemi minano l'interpretazione di Wakefield et al. [ 1 ] di questa serie di casi. In primo luogo, la coorte autoreferenziale non includeva i soggetti di controllo, il che precludeva agli autori di determinare se l'insorgenza di autismo in seguito al ricevimento del vaccino MMR fosse causale o casuale. Poiché circa 50.000 bambini britannici al mese hanno ricevuto un vaccino MMR di età compresa tra 1 e 2 anni - in un momento in cui l'autismo si presenta tipicamente - le associazioni coincidenti erano inevitabili. Infatti, data la prevalenza dell'autismo in Inghilterra nel 1998 di 1 su 2000 bambini [ 2 ], ~25 bambini al mese riceverebbero una diagnosi del disturbo subito dopo aver ricevuto il vaccino MMR solo per caso. In secondo luogo, le valutazioni endoscopiche o neuropsicologiche non erano cieche e i dati non venivano raccolti sistematicamente o completamente. In terzo luogo, i sintomi gastrointestinali non hanno preceduto l'autismo in diversi bambini, il che è incoerente con la nozione che l'infiammazione intestinale faciliti l'invasione del flusso sanguigno dei peptidi encefalopatici. In quarto luogo, i virus del vaccino contro il morbillo, la parotite o la rosolia non sono stati trovati per causare infiammazione intestinale cronica o perdita della funzione di barriera intestinale. In effetti, un recente studio di Hornig et al. [ 3 ] hanno rilevato che il genoma del virus del vaccino del morbillo non è stato rilevato più comunemente nei bambini con o senza autismo. Quinto, i peptidi encefalopatici putativi che viaggiano dall'intestino al cervello non sono mai stati identificati. Al contrario, i geni che sono stati associati al disturbo dello spettro autistico fino ad oggi sono stati trovati per codificare le proteine endogene che influenzano la funzione delle sinapsi neuronali, l'adesione delle cellule neuronali, la regolazione dell'attività neuronale o il traffico endosomiale [ 4 ].

Sebbene non esistessero dati a supporto di un'associazione tra vaccino MMR e autismo e mancasse un meccanismo biologico plausibile, sono stati condotti diversi studi epidemiologici per affrontare i timori dei genitori creati dalla pubblicazione di Wakefield et al. [ 1 ] ( tabella 1 ). Fortunatamente, alcune caratteristiche dei programmi di vaccinazione su larga scala consentivano eccellenti studi descrittivi e osservazionali, in particolare un gran numero di soggetti, che generarono un notevole potere statistico; registrazioni di vaccinazione di alta qualità, che hanno fornito dati storici affidabili; uso multinazionale di componenti e programmi vaccinali simili; cartelle cliniche elettroniche, che hanno facilitato l'analisi accurata dei dati dei risultati; e l'introduzione relativamente recente del vaccino MMR in alcuni paesi, che ha consentito confronti prima e dopo.

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Studi che non supportano un'associazione tra il vaccino contro il morbillo, la parotite e la rosolia e l'autismo.

Studi ecologici I ricercatori di diversi paesi hanno condotto studi ecologici che hanno affrontato la questione se il vaccino MMR causi l'autismo. Tali analisi impiegano database di grandi dimensioni che confrontano i tassi di vaccinazione con le diagnosi di autismo a livello di popolazione.

Nel Regno Unito, i ricercatori hanno valutato 498 bambini autistici nati dal 1979 al 1992 e identificati da cartelle cliniche di 8 distretti sanitari [ 5 ]. Sebbene sia stata confermata una tendenza verso l'aumento delle diagnosi di autismo entro l'anno di nascita, non è stato osservato alcun cambiamento nei tassi di diagnosi di autismo dopo l'introduzione del vaccino MMR del 1987. Inoltre, i tassi di vaccinazione MMR dei bambini autistici erano simili a quelli dell'intera popolazione dello studio. Inoltre, i ricercatori non hanno osservato un cluster di diagnosi di autismo relativamente al tempo in cui i bambini hanno ricevuto il vaccino MMR, né hanno osservato una differenza di età nella diagnosi di autismo tra quelli vaccinati e non vaccinati o tra quelli vaccinati prima o dopo i 18 mesi di età. Questi autori non hanno riscontrato differenze nei tassi di autismo tra i bambini vaccinati e non vaccinati quando hanno esteso la loro analisi per includere un tempo più lungo dopo l'esposizione a MMR o una seconda dose di MMR [ 6 ].

Anche nel Regno Unito, i ricercatori hanno eseguito un'analisi del trend del tempo utilizzando il database di ricerca di prassi generale, una cartella clinica elettronica di elevata qualità e ampiamente convalidata con dati di vaccinazione praticamente completi [ 7 ]. Più di 3 milioni di anni-persona di osservazione durante il 1988-1999 hanno confermato un aumento delle diagnosi di autismo nonostante i tassi di vaccinazione MMR stabili.

In California, i ricercatori hanno confrontato i tassi di vaccinazione MMR specifici per anno degli studenti della scuola materna con il carico annuale del Dipartimento di Servizi di Sviluppo della California nel 1980-1994 [ 8 ]. Come è stato osservato nel Regno Unito, l'aumento del numero di diagnosi di autismo non è correlato con i tassi di vaccinazione MMR.

In Canada, i ricercatori hanno stimato la prevalenza del disturbo pervasivo dello sviluppo rispetto alla vaccinazione MMR in 27.749 bambini di 55 scuole in Quebec [ 9 ]. I tassi di autismo sono aumentati in coincidenza con una diminuzione dei tassi di vaccinazione MMR. I risultati sono rimasti invariati quando sia l'esposizione che le definizioni dei risultati variavano, inclusa una diagnosi rigorosa dell'autismo.

Ulteriori studi basati sulla popolazione hanno considerato la relazione tra il vaccino MMR e la forma di autismo "nuova variante" proposta da Wakefield et al. [ 1 ] -specificamente, regressione dello sviluppo con sintomi gastrointestinali. Sebbene sia difficile analizzare un tale fenomeno quando non è chiaro che ne esiste uno (che complica la formulazione di una definizione di caso), le conclusioni possono essere ricavate dai dati rispetto alla sola regressione dello sviluppo (ad esempio, l'autismo indipendentemente da problemi intestinali coincidenti) .

In Inghilterra, i ricercatori hanno eseguito uno studio trasversale di 262 bambini autistici e non hanno mostrato differenze nell'età dei primi problemi parentali o del tasso di regressione dello sviluppo mediante esposizione al vaccino MMR [ 10 ]. Non è stata osservata alcuna associazione tra regressione dello sviluppo e sintomi gastrointestinali.

A Londra, un'analisi di 473 bambini autistici ha utilizzato l'introduzione del MMR del 1987 per confrontare le coorti vaccinate e non vaccinate [ 11 ]. L'incidenza della regressione dello sviluppo non differiva tra le coorti e gli autori non osservavano differenze nella prevalenza dei sintomi gastrointestinali tra i bambini autistici vaccinati e non vaccinati.

Due conclusioni sono evidenti da questi dati. Innanzitutto, l'esplicita considerazione della regressione evolutiva tra i bambini autistici non altera la coerente indipendenza del vaccino MMR e dell'autismo. In secondo luogo, questi dati contestano l'esistenza di una nuova variante di autismo.

Studi retrospettivi e osservazionali. Quattro studi retrospettivi e osservazionali hanno affrontato la relazione tra il vaccino MMR e l'autismo.

Nel Regno Unito, 71 bambini autistici vaccinati con MMR sono stati confrontati con 284 bambini controllati vaccinati con MMR mediante l'uso del Doctor's Independent Network, un database di pratica generale [ 12 ]. Gli autori non hanno osservato differenze tra i casi e i bambini di controllo nelle percentuali di consultazione degli operatori - un surrogato per le preoccupazioni dei genitori sullo sviluppo del loro bambino - entro 6 mesi dalla vaccinazione MMR, il che suggerisce che la diagnosi di autismo non era temporalmente correlata alla vaccinazione MMR.

In Finlandia, utilizzando registri nazionali, i ricercatori hanno collegato record di ospedalizzazione a record di vaccinazione in 535.544 bambini vaccinati durante il 1982-1986 [ 13 ]. Dei 309 bambini ospedalizzati per disturbi autistici, nessun raggruppamento si è verificato in relazione al momento della vaccinazione MMR.

In Danimarca, sempre utilizzando un registro nazionale, i ricercatori hanno determinato lo stato di vaccinazione e la diagnosi di autismo in 537.303 bambini nati nel periodo 1991-1998 [ 14 ]. Gli autori non hanno osservato differenze nel rischio relativo di autismo tra coloro che hanno fatto e quelli che non hanno ricevuto il vaccino MMR. Tra i bambini autistici, non è stata osservata alcuna relazione tra la data di vaccinazione e lo sviluppo dell'autismo.

Nell'area metropolitana di Atlanta, utilizzando un programma di sorveglianza dello sviluppo, i ricercatori hanno confrontato 624 bambini autistici con 1824 bambini controllati [ 15 ]. I record di vaccinazione sono stati ottenuti da forme di immunizzazione statale. Gli autori non hanno osservato differenze di età alla vaccinazione tra bambini autistici e non autistici, il che suggerisce che l'età precoce dell'esposizione al vaccino MMR non era un fattore di rischio per l'autismo.

Studi osservazionali prospettici. Capitalizzando su un progetto di vaccinazione a lungo termine gestito dal National Board of Health, gli investigatori in Finlandia hanno eseguito 2 studi di coorte prospettici. I ricercatori hanno registrato prospetticamente eventi avversi associati ai bambini vaccinati con MMR durante il periodo 1982-1996 e identificato 31 con sintomi gastrointestinali; nessuno dei bambini ha sviluppato l'autismo [ 16 ]. Un'ulteriore analisi di questa coorte non ha rivelato casi di autismo associati a vaccino tra 1,8 milioni di bambini [ 17 ]. Sebbene questa coorte sia stata analizzata utilizzando un sistema di sorveglianza passiva, la completa assenza di un'associazione tra malattia gastrointestinale e autismo dopo la vaccinazione MMR è stata convincente.

thimerosal 1a Il timerosal -50% di etilmercurio in peso è un composto antibatterico che è stato usato efficacemente nei preparati vaccinali multidose per > anni [ 18 ] (il thimerosal non è contenuto nei vaccini con virus vivi, come la MMR). Nel 1997, la legge sulla modernizzazione della Food and Drug Administration ha richiesto l'identificazione e la quantificazione del mercurio in tutti gli alimenti e le droghe; 2 anni dopo, la Food and Drug Administration statunitense ha scoperto che i bambini potrebbero ricevere fino a 187,5 μg di mercurio entro i primi 6 mesi di vita. Nonostante l'assenza di dati che suggeriscono un danno dalle quantità di etilmercurio contenute nei vaccini, nel 1999 l'American Academy of Pediatrics e il Public Health Service raccomandarono l'immediata rimozione del mercurio da tutti i vaccini dati ai bambini piccoli [ 19 ]. Un'interpretazione errata e prevedibile di questa direttiva prudenziale conservatrice, accoppiato con un pubblico già interessato da un nesso proposto ma non comprovato tra vaccinazione e autismo, ha comprensibilmente suscitato preoccupazione tra i genitori, che ha portato alla nascita di diversi gruppi di difesa antimercury. Tuttavia, poiché i segni e i sintomi dell'autismo sono chiaramente distinti da quelli dell'avvelenamento da mercurio, le preoccupazioni sul mercurio come causa di autismo erano - simili a quelle con vaccino MMR - biologicamente inverosimile [ 20 ]; i bambini con avvelenamento da mercurio mostrano i cambiamenti caratteristici della motricità, della parola, dei sensi, della psichiatria, della vista e della circonferenza della testa che sono fondamentalmente diversi da quelli assenti o assenti nei bambini con autismo. Coerentemente con ciò, uno studio condotto da scienziati del Centers for Disease Control and Prevention anni dopo ha dimostrato che il mercurio contenuto nei vaccini non ha causato nemmeno segni o sintomi sottili di avvelenamento da mercurio [ 21 ].

Nonostante la non plausibilità biologica della tesi secondo cui il thimerosal nei vaccini ha causato l'autismo, sono stati eseguiti 7 studi - ancora descrittivi o osservazionali - ( tabella 2 ). Altri quattro studi sono stati esaminati in dettaglio altrove [ 28 ], ma non sono discussi qui perché la loro metodologia è incompleta e poco chiara e, quindi, causa difficoltà nel trarre conclusioni significative.

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1a thimerosal / allergene antisettico locale per abrasioni e tagli minori

Studi che non supportano un'associazione tra thimerosal nei vaccini e nell'autismo. Studi ecologici Tre studi ecologici effettuati in 3 paesi diversi hanno confrontato l'incidenza dell'autismo con l'esposizione a thimerosal da vaccini. In entrambi i casi, la rimozione su scala nazionale del thimerosal, avvenuta nel 1992 in Europa e nel 2001 negli Stati Uniti, ha consentito di effettuare raffronti comparativi di vaccinazione con prodotti contenenti thimerosal e thimerosal free, come segue:

In Svezia e Danimarca, i ricercatori hanno trovato un'incidenza relativamente stabile di autismo quando erano in uso i vaccini contenenti thimerosal (1980-1990), compresi gli anni in cui i bambini erano esposti a 200 μg di etilmercurio (concentrazioni simili al picco delle esposizioni USA) [ 22 ]. Tuttavia, nel 1990, un costante aumento dell'incidenza dell'autismo è iniziato in entrambi i paesi e ha continuato fino alla fine del periodo di studio nel 2000, nonostante la rimozione del thimerosal dai vaccini nel 1992.

In Danimarca, i ricercatori hanno condotto uno studio confrontando l'incidenza dell'autismo in bambini che avevano ricevuto 200 μg (1961-1970), 125 μg (1970-1992) o 0 μg di thimerosal (1992-2000) e ancora una volta non hanno dimostrato alcuna relazione tra thimerosal esposizione e autismo [ 23 ].

In Quebec, i ricercatori hanno raggruppato 27.749 bambini di 55 scuole per data di nascita e hanno stimato l'esposizione al thimerosal sulla base dei corrispondenti programmi del vaccino del Ministero della Sanità. Sono stati ottenuti registri scolastici per determinare i tassi specifici per età del disturbo pervasivo dello sviluppo [ 9 ]. L'esposizione al timerosal e la diagnosi di disturbo pervasivo dello sviluppo sono risultate variabili indipendenti.Analogamente alle analisi precedenti, i tassi più elevati di disturbo pervasivo dello sviluppo sono stati trovati in coorti esposti a vaccini privi di thimerosal. I risultati sono rimasti invariati quando sia l'esposizione che le definizioni dei risultati variavano.

Studi di coorte Sono stati eseguiti quattro studi di coorte che hanno esaminato l'esposizione al thimerosal e l'autismo, come segue:

In Danimarca, i ricercatori hanno esaminato> 1200 bambini con autismo identificati durante il periodo 1990-1996, che comprendevano ~3 milioni di anni-persona. Hanno scoperto che il rischio di autismo non differiva tra i bambini vaccinati con vaccini contenenti timerosal e quelli vaccinati con vaccini privi di timerosal o tra bambini che avevano ricevuto quantità maggiori o minori di thimerosal [ 24 ]. Hanno anche scoperto che i tassi di autismo sono aumentati dopo la rimozione di thimerosal da tutti i vaccini.

Negli Stati Uniti, utilizzando il Vaccine Safety Data Link, i ricercatori del Centers for Disease Control and Prevention hanno esaminato 140.887 bambini statunitensi nati nel periodo 1991-1999, tra cui> 200 bambini con autismo [ 25 ]. I ricercatori non hanno trovato alcuna relazione tra la ricezione di vaccini contenenti timerosal e l'autismo.

In Inghilterra, i ricercatori hanno seguito in modo prospettico 12.810 bambini per i quali avevano avuto registri di vaccinazione completi nati durante il periodo 1991-1992 e non hanno trovato alcuna relazione tra esposizione al thimerosal precoce e esiti neurologici o psicologici deleteri [ 26 ].

Nel Regno Unito, i ricercatori hanno valutato i registri di vaccinazione di 100.572 bambini nati durante il 1988-1997, utilizzando il database di ricerca generale, 104 dei quali erano affetti da autismo [ 27 ]. Non è stata osservata alcuna relazione tra esposizione a thimerosal e diagnosi di autismo.

Vaccini Quando gli studi sul vaccino MMR e sui vaccini contenenti thimerosal non hanno mostrato un'associazione con l'autismo, sono emerse teorie alternative. La teoria più importante suggerisce che la somministrazione simultanea di vaccini multipli travolga o indebolisca il sistema immunitario e crea un'interazione con il sistema nervoso che innesca l'autismo in un ospite suscettibile. Questa teoria è stata recentemente resa popolare sulla scia di una concessione del Programma di compensazione degli infortuni per i vaccini per quanto riguarda il caso di una bambina di 9 anni con un deficit di enzimi mitocondriali la cui encefalopatia, che includeva caratteristiche del disturbo dello spettro autistico, è stata giudicata peggioramento dopo il ricevimento di più vaccini all'età di 19 mesi [ 29 ].Nonostante le rassicurazioni dei Centers for Disease Control and Prevention che l'azione del programma di compensazione degli infortuni sul vaccino non debba essere interpretata come prova scientifica che i vaccini causano l'autismo, molti nella stampa laica e il pubblico non sono stati rassicurati.

L'idea che i bambini potrebbero ricevere troppi vaccini troppo presto e che questi vaccini o travolgono un sistema immunitario immaturo o generano una risposta autoimmune patologica, che causa autismo, è viziata per diversi motivi:

I vaccini non sovraccaricano il sistema immunitario. Sebbene il sistema immunitario infantile sia relativamente ingenuo, è immediatamente in grado di generare una vasta gamma di risposte protettive; anche stime prudenti predicono la capacità di rispondere a migliaia di vaccini simultaneamente [ 30 ]. Coerentemente con questo esercizio teorico, le combinazioni di vaccini inducono risposte immunitarie paragonabili a quelle date singolarmente [ 31 ]. Inoltre, sebbene il numero di vaccini pediatrici raccomandati sia aumentato negli ultimi 30 anni, con i progressi della chimica delle proteine e della tecnologia del DNA ricombinante, il carico immunologico è effettivamente diminuito. I 14 vaccini dati oggi contengono 3000 di questi componenti immunologici nei 7 vaccini somministrati nel 1980 [ 30 ].Inoltre, i vaccini rappresentano una frazione minima di ciò che il sistema immunitario di un bambino naviga abitualmente; il bambino medio è infetto da 4-6 virus all'anno [ 32 ]. La risposta immunitaria provocata dalla vasta esposizione antigenica di replicazione virale non appianata sostituisce quella di vaccini anche multipli e simultanei.

vaccinazioni multiple non indeboliscono il sistema immunitario. I bambini vaccinati e non vaccinati non differiscono nella loro suscettibilità alle infezioni non prevenute dai vaccini [ 33 , - , 35 ]. In altre parole, la vaccinazione non sopprime il sistema immunitario in modo clinicamente rilevante. Tuttavia, le infezioni con alcune malattie prevenibili con vaccinazione predispongono i bambini a infezioni gravi e invasive con altri agenti patogeni [ 36 , 37 ]. Pertanto, i dati disponibili suggeriscono che i vaccini non indeboliscono il sistema immunitario.

L'autismo non è una malattia immuno-mediata. A differenza delle malattie autoimmuni come la sclerosi multipla, non vi è evidenza di attivazione immunitaria o di lesioni infiammatorie nel SNC di persone con autismo [ 38 ]. In effetti, i dati attuali suggeriscono che la variazione genetica nei circuiti neuronali che influenza lo sviluppo sinaptico potrebbe in parte spiegare il comportamento autistico [ 39 ]. Quindi, la speculazione che una risposta immunitaria esagerata o inappropriata alla vaccinazione faccia precipitare l'autismo è in contrasto con i dati scientifici attuali che affrontano la patogenesi dell'autismo.

Nessuno studio ha confrontato l'incidenza dell'autismo in bambini vaccinati, non vaccinati o in alternativa vaccinati (ad esempio programmi che distribuiscono vaccini, evitano vaccini combinati o includono solo vaccini selezionati). Questi studi sarebbero difficili da eseguire a causa delle probabili differenze tra questi 3 gruppi nel comportamento di ricerca di assistenza sanitaria e l'etica di studiare sperimentalmente i bambini che non hanno ricevuto vaccini.

Conclusioni Venti studi epidemiologici hanno dimostrato che né il thimerosal né il vaccino MMR causano l'autismo. Questi studi sono stati condotti in diversi paesi da molti ricercatori diversi che hanno utilizzato una moltitudine di metodi epidemiologici e statistici. Le grandi dimensioni delle popolazioni studiate hanno fornito un livello di potere statistico sufficiente a rilevare anche associazioni rare. Questi studi, di concerto con l'implausibilità biologica che i vaccini hanno sopraffatto il sistema immunitario di un bambino, hanno effettivamente respinto l'idea che i vaccini causino l'autismo. Ulteriori studi sulla causa o sulle cause di autismo dovrebbero concentrarsi su lead più promettenti.

Ringraziamenti Potenziali conflitti di interesse. PAO è un coinventore e co-titolare dei brevetti del vaccino contro il rotavirus Rotateq ed è stato membro di un comitato consultivo scientifico di Merck.JSG: nessun conflitto.

Jeffrey S. Gerber Divisione di Malattie Infettive, The Children's Hospital di Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania Paul A. Offit Divisione di Malattie Infettive, The Children's Hospital di Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania

Ristampe o corrispondenza: Dr. Paul A. Offit, Div. di malattie infettive, l'ospedale pediatrico di Philadelphia, Abramson Research Center, Rm. 1202, 3561 Civic Center Blvd., Philadelphia, PA 19104-4399 ( offit@email.chop.edu ).

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